Результаты дублирующих исследований 3 фазы OBERON и TITANIA, представленные на Международном конгрессе Европейского респираторного общества (ERS) 2026 года и одновременно опубликованные в журнале The New England Journal of Medicine, продемонстрировали снижение частоты обострений до 34% среди бывших курильщиков по сравнению с ~30% в общей популяции исследования. Эффективность наблюдалась независимо от исходного количества эозинофилов в крови, тяжести обструкции дыхательных путей или статуса курения.
«Тозоракимаб значительно снижает среднегодовую частоту среднетяжелых и тяжелых обострений по сравнению с плацебо», — отметил главный исследователь Доктор Фрэнк С. Скьюрба (Frank C. Sciurba), профессор в Медицинской школе Питтсбургского университета в Питтсбурге, штат Пенсильвания. «Тозоракимаб, первый в своем классе биологический препарат, демонстрирует ценный терапевтический потенциал для наших пациентов с ХОБЛ, у которых продолжаются обострения, несмотря на терапию согласно клиническим рекомендациям».
Решение неудовлетворенной потребности на ранних этапах патогенеза
Несмотря на максимально возможную ингаляционную тройную или двойную поддерживающую терапию, более 50% пациентов с ХОБЛ остаются в группе высокого риска частых обострений, которые ускоряют снижение функции легких, ухудшают качество жизни и повышают риск смертности. Существующие одобренные биологические препараты для лечения ХОБЛ по-прежнему ограничены пациентами с недостаточно контролируемым эозинофильным фенотипом.
Ключевые положения статьи
- Тозоракимаб + ингаляционная терапия ↓ обострения ХОБЛ по сравнению с плацебо.
- 3 фаза OBERON/TITANIA: снижение среднегодовой частоты обострений на 29%–34%.
- Положительный эффект наблюдается независимо от количества эозинофилов в крови, тяжести обструкции дыхательных путей или статуса курения.
- Эффективность сохраняется на протяжении 52 недель; раннее расхождение кривых с плацебо.
- Блокада ИЛ-33 воздействует на вышестоящие пути повреждения эпителия и ремоделирования.
Когда клетки слизистой оболочки дыхательных путей повреждаются сигаретным дымом, загрязнением окружающей среды или вирусными патогенами, они высвобождают ИЛ-33 в качестве раннего сигнала тревоги. В отличие от нижестоящих мишеней, ИЛ-33 действует как вышестоящий драйвер заболевания через две различные биоактивные формы. Восстановленный ИЛ-33 связывается с рецепторами ST2 на воспалительных клетках, стимулируя нейтрофильное и эозинофильное воспаление 1, 2 и 3/17 типов. Окисленный ИЛ-33 связывается с рецептором конечных продуктов гликозилирования и комплексами рецептора эпидермального фактора роста на эпителиальных клетках, стимулируя гиперсекрецию слизи в дыхательных путях и структурное ремоделирование.
Тозоракимаб воздействует на оба пути одновременно, нейтрализуя оба активных состояния цитокина. Связываясь с восстановленным ИЛ-33, тозоракимаб останавливает острое клеточное воспаление, физически предотвращая окисление белка в форму, вызывающую ремоделирование тканей.
Результаты исследований
OBERON (NCT05166889) и TITANIA (NCT05158387) представляли собой 52-недельные двойные слепые рандомизированные плацебо-контролируемые исследования. Взрослые пациенты в возрасте 40 лет и старше с ХОБЛ, анамнезом курения 10 пачко-лет и более, а также как минимум двумя среднетяжелыми или одним тяжелым обострением в предшествующем году были рандомизированы для получения подкожных инъекций тозоракимаба (300 мг каждые 4 недели) или соответствующего плацебо в дополнение к базовой ингаляционной тройной (~90%) или двойной (~10%) терапии. Включенные пациенты имели степень тяжести I-IV по классификации Глобальной инициативы по хронической обструктивной болезни легких (GOLD) и включались независимо от исходного количества эозинофилов в крови.
- OBERON: Включено 446 пациентов в группу тозоракимаба и 431 пациент в группу плацебо.
- TITANIA: Включено 438 пациентов в группу тозоракимаба и 435 пациентов в группу плацебо.
Первичной конечной точкой была среднегодовая частота среднетяжелых и тяжелых обострений у бывших курильщиков. В исследованиях сообщалось:
- В OBERON частота составила 1,34 против 1,90 событий в год при применении тозоракимаба по сравнению с плацебо, что представляет собой снижение на 29%.
- В TITANIA частота составила 1,37 против 2,07 событий в год при применении тозоракимаба по сравнению с плацебо, что представляет собой снижение на 34%.
Первая ключевая вторичная конечная точка включала общую популяцию, в том числе активных курильщиков:
- В OBERON среднегодовая частота составила 1,41 против 2,00 событий в год, снижение на 30%.
- В TITANIA среднегодовая частота составила 1,44 против 2,03 событий в год, снижение на 29%.
Расхождение между группами активного лечения и плацебо произошло на раннем этапе и сохранялось на протяжении всего 52-недельного периода лечения.
Чтобы оценить, сохраняются ли преимущества препарата при различных клинических профилях, исследователи провели заранее заданный объединенный анализ обоих исследований. Результаты продемонстрировали широкую и стабильную эффективность в различных подгруппах заболевания, устраняя ряд исторических пробелов в лечении ХОБЛ:
- В зависимости от количества эозинофилов в крови. В отличие от одобренных в настоящее время биологических препаратов, которые зависят от повышенного уровня эозинофилов, тозоракимаб снижал частоту обострений при любых уровнях эозинофилов в крови. У пациентов с исходным количеством < 150 клеток/мкл — группы с высокой неудовлетворенной потребностью и небольшим количеством вариантов таргетной терапии — было достигнуто снижение частоты обострений на 23%. Защитный эффект возрастал при более высоких исходных пороговых значениях, демонстрируя снижение на 34% у пациентов с ≥ 150 клеток/мкл и на 43% у пациентов с ≥ 300 клеток/мкл.
- В зависимости от уровня обструкции дыхательных путей. Терапевтические преимущества сохранялись независимо от исходной тяжести нарушения функции легких. У пациентов с умеренным ограничением воздушного потока (объем форсированного выдоха за 1 секунду [ОФВ1] > 50% от должного) наблюдалось снижение частоты обострений на 34%, в то время как у пациентов с тяжелым или крайне тяжелым нарушением (ОФВ1 ≤ 50% от должного) снижение составило 27%.
- В зависимости от статуса курения. Клиническая эффективность распространялась как на бывших, так и на активных курильщиков, хотя бывшие курильщики получали большую пользу. Лечение привело к снижению на 32% среди бывших курильщиков по сравнению с 21% среди активных курильщиков.
Отвечая на вопрос аудитории о том, почему тозоракимаб оказался успешным там, где другие препараты против ИЛ-33 или ST2 ранее потерпели неудачу или показали неоднозначные результаты в исследованиях ХОБЛ, Скьюрба прокомментировал: «ИЛ-33 — очень сложная молекула. Она имеет множество конформационных состояний, и то, где антитело связывается с этой молекулой, вероятно, имеет значение, и это вполне могло иметь место в случае с данной молекулой».
Мнение эксперта
Лена Уллер (Lena Uller), профессор респираторной иммунофармакологии Лундского университета в Лунде, Швеция, подчеркнула важность переноса терапии на более ранние этапы, к эпителию дыхательных путей.
«С тозоракимабом мы действительно продвинемся выше по каскаду к эпителию дыхательных путей и получим более выраженный ответ на эти вызовы врожденному иммунитету. Блокируя этот ответ, мы могли бы воздействовать на воспаление, причем не только на воспаление 2 типа, но и на гиперреактивность бронхов и обострения», — сказала Уллер во время обсуждения своей презентации. «Я думаю, что ИЛ-33 может стать новой интересной терапевтической мишенью при ХОБЛ, [потому что] он действительно находится на стыке между повторяющимся повреждением эпителия, которое, как мы знаем, происходит у пациентов с ХОБЛ, и тем фактом, что ИЛ-33 может воздействовать на множественные пути воспаления».
Уллер отметила, что поскольку ИЛ-33 воздействует на структурные компоненты тканей, включая гладкомышечные клетки, фибробласты и эндотелиальные клетки, нацеливание на него затрагивает широкие механизмы заболевания. «Учитывая гетерогенность ХОБЛ, нам нужно действовать очень широко, когда дело доходит до патогенеза», — сказала она. «В будущих исследованиях мы, безусловно, должны двигаться к более персонализированному подходу к лечению, и [эти] исследования показывают, что это может быть возможно».
