Побочные эффекты статинов: новые данные метаанализа The Lancet

Удивительно мало подтверждённых побочных эффектов

Новый метаанализ включает 19 двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований с участием 123 940 человек и медианой периода наблюдения 4,5 года. Кроме того, авторы оценили четыре исследования с участием 30 724 человек, в которых более интенсивная терапия статинами сравнивалась с менее интенсивной.

Они изучили 66 нежелательных явлений, перечисленных в инструкциях по применению аторвастатина, флувастатина, правастатина, розувастатина и симвастатина. Помимо известных эффектов, влияющих на функцию мышц и метаболизм глюкозы, только четыре из 66 явлений остались статистически значимыми после поправки на различные смещающие факторы:

• Повышение уровня трансаминаз
• Изменение других показателей функции печени
• Изменение состава мочи
• Отёки

Повышение уровня трансаминаз наблюдалось с частотой 0,30% в год при приёме статинов и 0,22% в год при приёме плацебо. Относительный риск (ОР) составил 1,41. Другие отклонения показателей функции печени наблюдались в 0,25% случаев в год при приёме статинов по сравнению с 0,20% случаев в год при приёме плацебо. Изменения состава мочи наблюдались в 0,21% случаев в год при приёме статинов по сравнению с 0,18% случаев в год при приёме плацебо, а отёки — в 1,38% случаев в год при приёме статинов по сравнению с 1,31% случаев в год при приёме плацебо.

Для остальных 62 конечных точек не было получено достоверных доказательств вреда после статистической поправки на потенциальные конфаундеры.

Память и когнитивные функции

Среди наиболее частых опасений, высказываемых в социальных сетях, — страх ухудшения памяти и когнитивных функций. На первый взгляд, это опасение кажется биологически обоснованным, учитывая, что холестерин необходим для мембран нейронов и миелина. Однако метаболизм холестерина в головном мозге функционирует в значительной степени независимо от периферического метаболизма липопротеинов низкой плотности ( ЛПНП).

Клинически убедительных доказательств вреда нет. Недавний анализ CTT не выявил надёжной связи между терапией статинами и когнитивными нарушениями.

Ещё один недавний метаанализ включил 42 рандомизированных исследования с участием 150 405 человек. Для гиполипидемической терапии в целом ОР нейрокогнитивных событий составил 0,99 (95% ДИ 0,88–1,12). Только для статинов ОР составил 0,94 (95% ДИ 0,72–1,25). Не было обнаружено значимого негативного влияния в пяти специально изученных когнитивных доменах, а именно: внимании, скорости обработки информации, исполнительных функциях, рабочей памяти и памяти в целом.

Депрессия и нарушения сна

Депрессию и нарушения сна также часто приписывают статинам. Однако оба состояния часто встречаются в той возрастной группе пациентов, которым обычно назначают статины. Поэтому важно не то, возникают ли они во время терапии, а то, встречаются ли они чаще, чем без приёма статинов.

Новый метаанализ CTT не нашёл доказательств, подтверждающих это. Ни депрессия, ни нарушения сна не встречались достоверно чаще среди принимавших статины по сравнению с теми, кто принимал плацебо. В случае с депрессией данные наблюдательных исследований даже указывали на обратное.

Метаанализ 2025 года включил 15 исследований из 10 стран с участием 5 403 692 человек. У принимавших статины риск развития депрессии был ниже: объединённое отношение шансов составило 0,84 (95% ДИ 0,74–0,96). Однако гетерогенность данных была значительной. Поэтому из этих преимущественно наблюдательных исследований нельзя сделать вывод об антидепрессивном эффекте. Тем не менее, они не свидетельствуют и о значимом эффекте, способствующем развитию депрессии.

Мышечная боль

Ситуация с мышечной болью более неоднозначна. Здесь действительно существует причинно-следственная связь, но её абсолютная величина невелика.

Коллаборация CTT проанализировала данные на индивидуальном уровне из 19 плацебо-контролируемых исследований с участием 123 940 человек. За медиану периода наблюдения 4,3 года 16 835 из 62 028 пациентов, принимавших статины (27,1%), сообщили о мышечной боли или мышечной слабости. В группе плацебо этот показатель составил 16 446 из 61 912 участников (26,6%). ОР составил 1,03 (95% ДИ 1,01–1,06).

Разница в основном концентрировалась в первый год лечения. В этот период статины увеличивали ОР на 7% (ОР 1,07; 95% ДИ 1,04–1,10). В абсолютном выражении это соответствовало 11 дополнительным явлениям со стороны мышц на 1 000 человеко-лет. После первого года значимого превышения не выявлялось (ОР 0,99; 95% ДИ 0,96–1,02).

Расчёт авторов особенно показателен: из 15 жалоб на мышцы, о которых сообщали пациенты в первый год терапии статинами, статистически только одна была действительно связана с препаратом. Таким образом, в рандомизированных исследованиях более 90% жалоб на мышцы, о которых сообщали пациенты, принимавшие статины, математически говоря, не были связаны со статином.

Когда плацебо вызывает почти столько же жалоб

Исследование SAMSON продемонстрировало, насколько сложным может быть вопрос причинно-следственной связи. В исследование были включены 60 пациентов, которые ранее прекратили приём статинов из-за побочных эффектов. Они прошли 12 одномесячных фаз: четыре с приёмом 20 мг аторвастатина, четыре с плацебо и четыре вообще без каких-либо препаратов. В общей сложности 49 пациентов завершили всю программу исследования.

Участники ежедневно оценивали интенсивность своих симптомов через приложение по следующей шкале:

• 1 = отсутствие или минимальные симптомы
• 100 = максимально возможная интенсивность симптомов

Средний балл симптомов составил 8,0 балла в месяцы без приёма препаратов. Он увеличился до 16,3 балла в периоды, когда участники принимали аторвастатин, но вырос почти так же сильно — до 15,4 балла — во время приёма плацебо. Значимой разницы между аторвастатином и плацебо не было ( p = 0,39). Другими словами, около 90% дополнительного бремени симптомов, наблюдавшегося при приёме аторвастатина по сравнению с месяцами без препаратов, также наблюдалось при приёме плацебо.

Более крупное исследование StatinWISE дало аналогичные результаты. Из 200 пациентов, которые прекратили приём статина из-за мышечных симптомов или намеревались это сделать, 151 был включён в первичный анализ. Разница в баллах мышечных симптомов между аторвастатином и плацебо составила всего -0,11 балла по шкале от 0 до 10 (95% ДИ от -0,36 до 0,14; p = 0,40). Из-за непереносимых мышечных симптомов 9% прекратили лечение в период приёма статина и 7% прекратили лечение в период приёма плацебо.

После того как исследовательская группа сообщила индивидуальные результаты исследования, 74 из 113 пациентов (65,5%) сообщили, что они уже возобновили терапию статинами или намеревались это сделать. Через 15 месяцев 58 из 113 (51,3%) действительно снова был назначен статин.

Почему статины могут влиять на мышцы

Существует биологическое объяснение того, почему небольшая часть мышечных симптомов действительно вызвана статинами. Статины ингибируют 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А-редуктазу, тем самым блокируя мевалонатный путь. Это не только снижает синтез холестерина, но и влияет на синтез изопреноидов, пренилирование белков и образование коэнзима Q10.

Дискуссии сосредоточены на изменениях в выработке митохондриальной энергии, внутриклеточном гомеостазе кальция и различных сигнальных путях в мышечных клетках. Механистические исследования также указывают на возможное влияние на митохондриальные ферментные комплексы и кальциевые АТФазы.

Однако клинические данные позволяют взглянуть на эти механизмы в перспективе: если 27,1% пациентов, принимающих статины, и 26,6% пациентов, принимающих плацебо, сообщают о мышечных симптомах, влияние на мевалонатный путь не может объяснить большинство наблюдаемых жалоб.

То же самое относится и к коэнзиму Q10. Снижение его уровня биологически правдоподобно. Однако это не означает, что дефицит Q10 является наиболее частой причиной мышечной боли, ассоциированной со статинами.

Диабет

Данные более однозначны в отношении метаболизма глюкозы. Статины повышают риск впервые выявленного диабета, и этот эффект зависит от дозы.

Коллаборация CTT проанализировала 19 плацебо-контролируемых исследований с участием 123 940 человек, а также четыре исследования интенсивности дозирования с участием 30 724 человек. Среди пациентов, принимавших статины низкой или умеренной интенсивности, у 2 420 из 39 179 развился впервые выявленный диабет по сравнению с 2 214 из 39 266 в группе плацебо. Ежегодные показатели составили 1,3% против 1,2%, что соответствует ОР 1,10 (95% ДИ 1,04–1,16).

При высокоинтенсивной терапии статинами относительный эффект был больше: 1 221 из 9 935 пациентов, получавших высокоинтенсивную терапию статинами, получили новый диагноз диабета по сравнению с 905 из 9 859 пациентов, получавших плацебо. Ежегодная частота событий составила 4,8% против 3,5%, при ОР 1,36 (95% ДИ 1,25–1,48). Сам метаболический сдвиг был незначительным. Среди участников без диабета средний уровень глюкозы вырос всего на 0,04 ммоль/л на фоне терапии статинами низкой или умеренной интенсивности. Уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) увеличился в среднем на 0,06 процентного пункта и на 0,08 процентного пункта на фоне высокоинтенсивной терапии.

Примечательно, что примерно 62% впервые выявленных случаев диабета произошли у пациентов, чья исходная гликемия уже находилась в верхнем квартиле. Это позволяет предположить, что небольшое повышение гликемии становится клинически очевидным в первую очередь у пациентов, чьи исходные значения уже близки к диагностическому порогу. Однако для пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском баланс пользы и риска остаётся благоприятным.

Печёночные ферменты

Печень также является очевидным органом-мишенью для побочных эффектов. Именно здесь статины оказывают значительную часть своего действия: ингибируя синтез холестерина, они увеличивают экспрессию печёночных рецепторов ЛПНП, в результате чего из крови удаляется больше ЛПНП.

Хорошо задокументировано, что лабораторные показатели меняются. В текущем анализе The Lancet у 783 пациентов, принимавших статины, наблюдалось повышение уровня трансаминаз по сравнению с 556 пациентами, принимавшими плацебо. Ежегодный показатель составил 0,30% против 0,22%, при ОР 1,41 (95% ДИ 1,26–1,57).

Другие отклонения в печёночных пробах были обнаружены у 651 против 518 участников, что соответствует частоте 0,25% против 0,20% в год и ОР 1,26. В совокупности это соответствовало абсолютному ежегодному превышению на 0,13%.

Исследования зависимости эффекта от дозы выявили дозозависимый эффект, что дополнительно подтверждает причинно-следственную связь. Однако клиническая интерпретация остаётся решающей: изолированное повышение уровня трансаминаз не эквивалентно тяжёлой гепатотоксичности или печёночной недостаточности.

Отёки и изменения мочи

Два менее известных сигнала из анализа The Lancet — это отёки и изменения состава мочи:

• Что касается изменений состава мочи, в группе статинов было задокументировано 556 явлений по сравнению с 472 в группе плацебо. Ежегодные показатели составили 0,21% против 0,18%, что соответствует ОР 1,18 (95% ДИ 1,04–1,33).
• Отёки встречались достоверно чаще, но разница между группами была очень небольшой: 3 495 пациентов, принимавших статины, против 3 299 пациентов, принимавших плацебо, что соответствует ежегодным показателям 1,38% против 1,31%. ОР составил 1,07 (95% ДИ 1,02–1,12).

Приверженность лечению снижается

Основная проблема: как реальные, так и мнимые побочные эффекты клинически значимы, поскольку наряду с другими факторами они могут способствовать тому, что пациенты принимают статины нерегулярно или вовсе прекращают терапию. Исследователи различают два термина:

• Приверженность (adherence) описывает степень, в которой фактическое использование препарата соответствует предписанному режиму дозирования. Во многих исследованиях доля дней, покрытых препаратом, или коэффициент обеспеченности препаратом не менее 80% считается хорошей приверженностью.
• Удержание на терапии (persistence), с другой стороны, описывает, как долго пациент продолжает терапию, не прекращая её и не прерывая на заранее определённый период.

В обеих областях есть значительные возможности для улучшения. Метаанализ 76 исследований с участием 5 898 141 пациента показал, что только 62,4% (95% ДИ 58,3%–66,5%) продемонстрировали хорошую приверженность приёму статинов. При первичной профилактике этот показатель составил 57,5%, а при вторичной — 64,4%.

Проблема становится ещё более очевидной, когда речь идёт об удержании на терапии. В немецком анализе данных реальной клинической практики с участием 865 732 пациентов к 300-му дню примерно 71% прекратили терапию статинами (согласно определению в исследовании) или имели перерыв в лечении соответствующей продолжительности. Через 36 месяцев только 20,6% продолжали терапию.

Если симптомы преждевременно приписываются статину, это может способствовать снижению дозы, прерыванию или прекращению лечения. Неадекватная терапия статинами, в свою очередь, ассоциируется с менее благоприятными сердечно-сосудистыми исходами в наблюдательных исследованиях. Недавний систематический обзор, посвящённый приверженности приёму статинов и сердечно-сосудистым событиям, подтверждает связь между более высокой приверженностью и более низким сердечно-сосудистым риском. Таким образом, даже предполагаемые побочные эффекты могут косвенно иметь клинические последствия.

Заключение: что это означает для клинической практики?

Текущие данные рисуют гораздо более отрезвляющую картину профиля побочных эффектов статинов, чем можно было бы предположить из длинных списков возможных жалоб:

• Мышечные симптомы могут иметь причинно-следственную связь, но абсолютное превышение в первый год составляет примерно 11 дополнительных явлений на 1 000 человеко-лет. В рандомизированных исследованиях более 90% жалоб на мышцы, о которых сообщали пациенты, принимавшие статины, статистически говоря, не были вызваны статином.
• Диабет — это реальный дозозависимый побочный эффект. ОР нового диагноза увеличивается примерно на 10% при терапии низкой или умеренной интенсивности и на 36% при высокоинтенсивной терапии.
• Изменения в печёночных пробах также имеют причинно-следственную связь и зависят от дозы. Однако ежегодный избыточный риск отклонений в печёночных пробах составляет всего около 0,13%.
• Напротив, крупные слепые рандомизированные исследования не показывают достоверного увеличения риска когнитивных нарушений, депрессии или нарушений сна.

Нет сомнений в том, что статины могут иметь побочные эффекты. Однако клинически важно то, насколько вероятно, что конкретный симптом действительно был вызван статином, и как этот риск соотносится с пользой для сердечно-сосудистой системы.

Именно по этой причине симптомы не следует ни преуменьшать, ни поспешно приписывать статинам. Практическая задача заключается в том, чтобы распознавать истинные побочные эффекты, систематически исследовать предполагаемые побочные эффекты и находить такую гиполипидемическую терапию, которую пациент не только начнёт, но и будет продолжать в долгосрочной перспективе.

Источники

Lancet. 2026;407(10529):689-703.doi:10.1016/S0140-6736(25)01578-8